Des organoïdes tumoraux bio-imprimés et une combinaison d'imagerie avancée pourraient permettre une médecine personnalisée

Crédit : photo de l'Institut national du cancer sur Unsplash

Des scientifiques du UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center ont développé une nouvelle méthode pour bio-imprimer des organoïdes tumoraux miniatures conçus pour imiter la fonction et l'architecture de tumeurs réelles. Le processus amélioré permet aux chercheurs d'utiliser une méthode d'imagerie avancée pour étudier et analyser des organoïdes individuels en détail, ce qui pourrait aider à identifier des traitements personnalisés pour les personnes atteintes de cancers rares ou difficiles à traiter.

L'équipe de recherche, dirigée par Alice Soragni, PhD, professeure adjointe au département de chirurgie orthopédique de la David Geffen School of Medicine de l'UCLA et membre du UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center, a rendu compte de ses développements dans Nature Communications, dans un article intitulé "Criblage de médicaments à résolution d'un seul organoïde via la bioimpression et l'interférométrie".

Le criblage de médicaments à haut débit est une approche établie pour étudier la biologie des tumeurs et identifier les pistes thérapeutiques, ont écrit les auteurs. Les plates-formes traditionnelles utilisent des cultures bidimensionnelles, mais celles-ci ne reflètent pas avec précision la biologie des tumeurs humaines, ont noté les auteurs. En revanche, "les organoïdes tumoraux tridimensionnels (3D) sont des modèles prometteurs pour la médecine de précision qui peuvent être établis rapidement et efficacement à partir d'une variété de lignées cellulaires et de sources tissulaires, et imiter avec précision la réponse d'un patient au traitement", a noté l'équipe.

Ces tumeurs miniaturisées, appelées organoïdes, peuvent être cultivées en laboratoire en utilisant des lignées cellulaires ou les propres cellules des patients pour mieux comprendre la biologie et les maladies humaines. En recréant des tumeurs de patients, les chercheurs peuvent tester différents médicaments pour voir si la tumeur répondra bien ou mal au traitement. Cela peut aider les médecins à choisir le meilleur traitement pour leurs patients.

"Les organoïdes tumoraux sont devenus des outils fondamentaux pour étudier la biologie des tumeurs et mettre en évidence les sensibilités aux médicaments des patients individuels", a expliqué Soragni. "Cependant, nous avons encore besoin de meilleurs moyens d'anticiper si une résistance pourrait survenir dans une petite population de cellules, que nous ne détecterons peut-être pas à l'aide d'approches de dépistage conventionnelles. C'est vraiment important, d'autant plus que les prédictions de médicaments basées sur les organoïdes commencent à être exploitées cliniquement."

Bien que ces mini-tumeurs aient contribué à améliorer la modélisation des médicaments et deviennent des outils précieux pour tester l'efficacité et l'innocuité de médicaments potentiels, il est toujours difficile pour les modèles actuels de capturer l'hétérogénéité tumorale sous-jacente qui entraîne souvent une résistance cliniquement observée à la thérapie. "… même ces systèmes modèles plus pertinents sur le plan clinique, tels que les organoïdes tumoraux tridimensionnels, peuvent être difficiles à mettre à l'échelle et à dépister", ont souligné les auteurs. L'une des principales limites de cette approche est que les méthodes actuelles ne parviennent pas à capturer les changements ou les différences au sein des échantillons d'organoïdes qui peuvent être responsables de la résistance à la thérapie observée dans les milieux cliniques.

Pour surmonter ces défis, l'équipe de chercheurs a créé une méthode qui utilise une technique de bio-impression pour imprimer des cellules dans une fine couche de protéines extracellulaires de support pour donner naissance à des mini-tumeurs 3D sans altérer l'histologie tissulaire et les expressions géniques. « La bioimpression, une technique de dépôt précis et reproductible de cellules dans des bio-encres sur des supports solides, gagne rapidement du terrain dans la biologie du cancer, ont noté Soragni et ses collègues.

L'équipe a combiné leurs cellules bio-imprimées avec l'interférométrie cellulaire vivante à grande vitesse (HSLCI), un système d'imagerie qui offre une approche non destructive utilisée pour observer et mesurer le poids des cellules vivantes en temps réel. "HSLCI permet un suivi non invasif et sans étiquette de diverses caractéristiques des organoïdes bio-imprimés au fil du temps, y compris la taille, la motilité et la densité de masse à une résolution d'un seul organoïde", ont expliqué les enquêteurs. Ces méthodes ont ensuite été combinées avec des algorithmes d'apprentissage automatique pour analyser et mesurer des organoïdes individuels.

"En utilisant cette méthode, nous sommes en mesure de mesurer avec précision les masses de milliers d'organoïdes simultanément", a expliqué Michael Teitell, MD, PhD, directeur du UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center et co-auteur principal de l'étude. "Ces informations permettent d'identifier les organoïdes sensibles ou résistants à des thérapies spécifiques, qui peuvent être utilisées pour sélectionner rapidement les options de traitement les plus efficaces pour les patients."

Avec la nouvelle combinaison de méthodes, les chercheurs ont confirmé qu'ils pouvaient mesurer les schémas de croissance des cellules tumorales bio-imprimées au fil du temps pour voir comment les cellules répondaient à différents médicaments ou traitements. « En utilisant des lignées cellulaires comme modèle de croissance des cellules tumorales 3D, nous démontrons que les cellules bio-imprimées déposées dans des couches uniformes et plates de matrice extracellulaire permettent une quantification non destructive, résolue dans le temps et sans étiquette des schémas de croissance et des réponses aux médicaments à une seule résolution organoïde », ont-ils noté. Teitell a en outre noté: "Les mesures ont été effectuées d'une manière qui n'endommageait ni ne détruisait les organoïdes, permettant une analyse non invasive de leur croissance et de leurs réponses aux médicaments."

Les chercheurs ont pu identifier un effet de certains médicaments sur les cellules dès six heures après l'ajout des thérapies. L'équipe a également identifié de petits groupes de cellules qui ne répondaient pas aux médicaments, même au sein d'échantillons de lignées cellulaires très homogènes constitués principalement de cellules qui répondaient au traitement.

"Les principales limites à l'adoption généralisée de la médecine de précision fonctionnelle ont été la création de modèles de culture physiologiques, le développement de systèmes à haut débit et la difficulté de mesurer l'hétérogénéité organoïde", ont déclaré les chercheurs. "Notre pipeline surmonte chacun de ces obstacles en incorporant un protocole de bioimpression organoïde 3D robuste et une approche d'imagerie qui facilite l'analyse d'un seul organoïde de la réponse au traitement." Les chercheurs tireront parti de la nouvelle approche pour découvrir de nouvelles avenues thérapeutiques et de nouveaux mécanismes de résistance afin de développer éventuellement des stratégies de traitement personnalisées. Soragni a ajouté : « Ce nouveau pipeline a amélioré la qualité et la profondeur des informations que nous pouvons obtenir à partir du dépistage de médicaments sur des modèles 3D de maladies. Nous appliquons désormais la même approche aux organoïdes établis à partir de cancers rares et difficiles à traiter.

Les auteurs ont conclu : « La combinaison du débit, de la résolution temporelle et du nombre d'organoïdes échantillonnés, associée à notre courte période expérimentale allant de l'ensemencement aux résultats de sensibilité aux médicaments, rend notre méthode basée sur HSLCI précieuse pour le dépistage de modèles organoïdes tumoraux pour la recherche et, à l'avenir, pour d'éventuelles applications cliniques… En raison de la capacité à mesurer quantitativement les changements de masse individuels résolus dans le temps en réponse au traitement, il est possible d'identifier et d'isoler des sous-populations de cellules réactives et résistantes, ce qui peut conduire à une prise de décision clinique plus éclairée lors du choix d'une approche de traitement.

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